Nature | 脂类信号重塑线粒体蛋白稳态的新机制,YME1L与发生中的病理学发生变化

细胞质阐释是持续细胞膜葡萄糖可塑性的理应，必需协助机体适应环境生长发育中会的各种转变，以及应对间歇性或遭遇等环境挑战。细胞质对葡萄糖的催化反应化学反应与其共通点转变关的，其共通点转变主要意味着混合和分离这两个相反的动态流程。细胞质内膜阐释对于细胞质混合和分离至关重要，而动力细胞膜；也GTPase OPA1（optic atrophy 1）可通过恒定该机制来操控混合-分离的动态平衡。近年来学术研究辨认出，定位于细胞质内膜的i-AAA细胞膜酶YME1L能通过恒定OPA1意味着对细胞质混合和分离的操控，其缺陷但会所致细胞膜葡萄糖异常。然而，YME1L在细胞质细胞膜稳态催化反应化学反应中会的效用仍不甚确切。2019年11同年7日，来自瑞典马克思主义者-布洛赫生物衰老学术研究所的Thomas Langer教授（瑞典科学院美国科学院）一同的团队在Nature杂志发表了新书Lipid signalling drives proteolytic rewiring of mitochondria by YME1L的文章，揭示了mTORC1-LIPIN1-YME1L轮轴是葡萄糖-细胞质动态平衡这一互作流程中会细胞质细胞膜稳固的翻译后恒定因素。谷氨酯胺可以作为TCA循环的另一种碳源来持续柠檬酸水准，这对在无锚定必要条件下生长的细胞膜尤为重要。通过重构三维细胞膜皮球体模型，创作者辨认出YME1L对于细胞膜谷氨酯胺透过以及细胞膜皮球（spheroids）诱发效用极其重要。相对于于单层细胞膜，细胞膜皮球中会YME1L羧酸水准祚着增高，而在YME1L突变或敲除细胞膜中会这些羧酸的隐含水准但会遭遇调升。由于细胞膜皮球中会氧甜度较低，创作者推断间歇性诱导因子HIF1α意味著影响了YME1L的隐含水准，实验推论HIF1α的确能促使YME1L羧酸水准的增高。此外，YME1L细胞膜水准在细胞膜皮球或低氧人才的细胞膜中会减小，而由于YME1L在隐含YME1L突变体的细胞膜中会水准稳固，这种增高发展趋势意味著看出了YME1L的自催化反应裂解。为尚属YME1L自催化反应裂解的缘故，创作者进行了基本原理细胞膜质组比对，辨认出当野生型MEF细胞膜移到至间歇性状态时，其细胞质总细胞膜甜度祚着减小，而YME1L敲除细胞膜无明祚转变。在间歇性状态下，包括细胞膜质二分酶亚基、细胞质脂质移到细胞膜、OPA1等与细胞质葡萄糖有关的29种YME1L羧酸水准但会遭遇YME1L抑制增高。因此，YME1L特异性的细胞膜分解能持续常氧必要条件下的细胞质细胞膜稳固，并能在间歇性必要条件下阐释细胞质细胞膜组。此外，创作者辨认出YME1L缺陷细胞膜的细胞膜皮球生长阻碍并不是这些细胞膜固有的细胞质破碎所所致的。之前学术研究辨认出间歇性和谷氨酯胺依赖但会抑止mTORC1接收机，创作者在此辨认出YME1L特异性的细胞膜分解但会所致mTORC1河口内源性核糖体细胞膜S6的去线粒体，较长时间细胞膜mTORC1抑止剂处理后YME1L羧酸水准降到，而YME1L敲除细胞膜则不但会注意到该转变。细胞质细胞膜分解颇受mTORC1的祚着催化反应化学反应，即mTORC1的抑制能抑止YME1L对细胞膜的裂解，而mTORC1的抑止则促使YME1L特异性的细胞膜分解。创作者进一步学术研究辨认出，mTORC1抑止状态下YME1L特异性的细胞膜分解通过裂解细胞膜二分酶和脂质移到细胞膜，能在非常大程度上颇受到限制细胞质的生物合成，并在葡萄糖上重新连接原来的细胞质，以便为回补化学反应持续TCA循环的水准。接下来，创作者学术研究了mTORC1是如何影响YME1L特异性的细胞膜分解的。mTORC1能通过促使脂类诱发来持续生物膜的生物合成，而mTORC1抑止但会所致较长时间细胞膜和YME1L敲除细胞膜细胞质膜上磷脂酯乙醇胺（PE）甲基化减少。同；也，间歇性状态或谷氨酯胺依赖同；也但会引起PE减少。因此，细胞质PE水准的减小意味著抑制了YME1L特异性的细胞膜分解。为了从外部风险评估PE水准是如何影响YME1L特异性的细胞膜分解的，创作者在助剂中会对这一流程进行了重构，辨认出mTORC1接收机能在细胞质中会催化反应化学反应PE水准，并决定了YME1L特异性的细胞膜裂解。通过esiRNA抑止5种能催化反应化学反应脂类葡萄糖的mTORC1靶细胞膜并检测YME1L羧酸的积累，创作者辨认出只有敲低磷脂酸（PA）赖氨酸LIPIN1才能在mTORC1抑止后的细胞膜中会严重破坏YME1L抑制的细胞膜裂解，推论mTORC1影响下的LIPIN1能催化反应化学反应细胞质中会PE的积累。而磷脂酯胆碱（PC）合成的限速酶CCTα位于LIPIN1河口通过YME1L恒定细胞膜分解。因此，mTORC1能通过磷脂接收机种系统恒定细胞质PE，即mTORC1水准减小但会抑止LIPIN1，降到PA和CCTα-抑制PC的诱发，终于颇受到限制PS运输到细胞质并阻碍PISD特异性的PE合成。最后，创作者学术研究了YME1L抑制细胞膜分解在遭遇中会的效用，辨认出YME1L特异性的细胞质细胞膜稳态阐释但会促使血栓毛细管肺癌(PDAC)细胞膜的生长，也推论了YME1L与遭遇中会的病理学转变关的。简而言之，本文辨认出间歇性或营养依赖招致的mTORC1抑止但会使LIPIN1去线粒体并所致PA、PC和PS水准的种系统增高，颇受到限制了PS向细胞质内膜的移到及PE的积累，终于抑制了YME1L特异性的细胞膜分解，阐释了原来的细胞质细胞膜质组。此外，YME1L特异性的细胞质细胞膜组阐释但会促使PDAC等的遭遇，这也使YME1L都未成为病患的新内源性。原始应是：Thomas MacVicar， Yohsuke Ohba， Hendrik Nolte， et al.Lipid signalling drives proteolytic rewiring of mitochondria by YME1L.Nature (2019).Published： 06 November 2019.