联合抗击逆转录病原体治疗（combination antiretroviral therapy， cART）能高效抑制作用HIV-1在病症外周血之前的病原体载比率进而极大程度上短时间AIDS病症的更长，但HIV-1藏匿在纳（latent reservoir）的实际上使得病原体在强大的口服疗程压力下仍再一停滞病原体（persistence），所以如何彻底除去HIV-1藏匿在纳已成为意味著治愈AIDS的首要障碍。近年来研究者人员专注HIV-1特性性治愈（functional cure）的方法，用以通过不同途径逐步加大并终究除去体外病原体藏匿在纳，从而使得病症在之前止cART后，病原体载比率能获得长时间控制而不暴发稍稍。这其之前最具潜力的方法之一被称作“shock and kill”，即通过开发和应用高效更高毒的藏匿在逆转因子（latency reversing agents， LRAs）激活藏匿在纳蛋白之前的HIV-1前病原体（provirus），使得经常性静止状态的藏匿在纳蛋白并能再次大比率克隆病原体，来使致蛋白肿瘤振荡（cytopathic effects， CPEs）及免疫应答终究再一伤势并除去。
然而，研究者注意到被给以寄予厚望的LRAs虽然能在体外和体外有效激活藏匿在的HIV-1，但藏匿在纳蛋白并未能获得下降。换言之，普通人依靠LRAs以加大藏匿在纳的作法实际上学说和/或应用上的不足。之后的研究者注意到，HIV-1藏匿在病原体的蛋白实际上一套特有的选择性以抵御击炮弹势，从而稳定了病原体藏匿在纳的实际上。因此，寻求HIV-1如何诱导蛋白通路以提升其存留性（viability），以及如何超越此种诱导，对于全面优化“shock and kill”特性性治愈作法至关关键。
全因，Science Advances的网站发表了美国政府俄亥俄州立大学Wexner医学之前心Jian Zhu系主任小组的科技成果Inhibition of Polo-like kinase 1 (PLK1) facilitates the elimination of HIV-1 viral reservoirs in CD4+ T cells ex vivo（第一作者 Dawei Zhou）。研究者注意到，蛋白存留及蛋白周期诱导还原酶Polo-like kinase 1（PLK1）对于HIV-1稳固藏匿在病原体蛋白以免受炮弹势充分发挥关键诱导作用。
作为蛋白有丝分裂关键的“哨点”分子结构（checkpoint），PLK1在非分裂蛋白之前的特性，相比之下是投身于诱导蛋白存留与抗击凋亡全面性同样引人关注。Jian Zhu小组注意到，HIV-1通过初始病原体（de novo infection）和藏匿在激活（reactivation from latency）两种病原体克隆方式将仅有能显着提升PLK1在HIV-1天然靶蛋白——原代CD4+ T蛋白之前PLK1的蛋白表述比率，同时注意到HIV-1 Nef蛋白投身于了PLK1的蛋白上调。研究者人员全面揭示了Nef可通过挟持胞内phosphoinositide 3-kinase（PI3K）和aurora kinase A（AURKA）信号通路上调PLK1的蛋白高水平。后续研究者证明，HIV-1特异性的PLK1蛋白高水平提升得益于倡导了蛋白的SUMO化（SUMOylation），同时抑制作用了泛素化（ubiquitination）以及蛋白酶游离（proteasome）投身于的甲醛。SUMO化PLK1暴发入核并在核内聚集，稳定并提升蛋白高水平的同时也减慢了蛋白存留信号（cell survival signaling）。
在此基础上，研究者人员注意到通过口服酪氨酸PLK1以及敲更高PLK1表述仅有能有效倡导HIV-1抑止的增殖，而在纠正HIV-1克隆的蛋白里面，PLK1的酪氨酸与敲更高仅有不曾造成显著增殖。此结果说明了PLK1的实际上受阻了HIV-1克隆所所致的CPEs，而超越此种受阻，病原体再一有效地抑止蛋白炮弹势。全面的研究者说明了，来使LRAs以激活藏匿在的HIV-1，PLK1的口服酪氨酸并能显著下降HIV-1阴性病症外周血经常性CD4+ T蛋白（primary resting CD4+ T cells，此为HIV-1藏匿在纳的主要据点）之前病原体藏匿在纳的容比率（reservoir size）。综上所述，PLK1在HIV-1投身于提升藏匿在蛋白稳定度，抵御击增殖，稳定藏匿在纳全面性充分发挥关键的诱导作用，而酪氨酸PLK1则可有效来使于HIV-1藏匿在纳蛋白的除去，这对今后全面围绕HIV-1特性性治愈研究者充分发挥了致力的指导作用。
众所周知，虽然HIV-1不是一种典型的致癌病原体（oncovirus），但AIDS病症由于免疫缺陷，易所致产生众多AIDS下定义性白血病（AIDS-defining cancers， ADCs）比如卡波西溃疡（Kaposi sarcoma， KS）、原发性之前枢神经白血病（primary central nervous system lymphoma， PCNSL）、非白血病白血病（non-Hodgkin lymphoma， NHL）等，以及最主要肺癌（lung cancer）、食道癌（liver cancer）、口腔癌（oral cancer）、癌（ cancer）等在内的非AIDS下定义白血病（non-ADCs， NADCs）。研究者注意到绝大部分上述白血病随之而来有PLK1的异常上调，而PLK1而今已作为关键的白血病疗程靶点来进行时抑制作用剂研发和临床施压。因此，本研究者的另一个亮点在于揭示了对于AIDS病症，联合PLK1抑制作用剂与cART进行时疗程的潜在可行性与关键含义。理想情况下PLK1抑制作用剂一全面性并能超越HIV-1藏匿在蛋白抵御击炮弹势的固有选择性，来使于藏匿在纳蛋白的除去，另一全面性也会应对白血病的升温与肆虐，充分发挥一箭双雕之功效。因此，今后的研究者应着眼于体外科学实验及临床测试（clinical trials），评核PLK1抑制作用剂与cART联合应用于的有效性。
美国政府俄亥俄州立大学Wexner医学之前心病理另有Jian Zhu系主任为本文通讯作者。博士后研究者员Dawei Zhou为本文第一作者。德克萨斯大学波士顿校本部Wei Zhang，哥伦比亚大学医学院丹娜—法伯白血病研究者所Jun Qi以及诺华（剑桥）生物医学研究者院Jay Bradner投身于合作。
原始出处：
View ORCID ProfileDawei Zhou, View ORCID ProfileTsuyoshi Hayashi, Maxime Jean, et al.Inhibition of Polo-like kinase 1 (PLK1) facilitates the elimination of HIV-1 viral reservoirs in CD4+ T cells ex vivo.Science Advances 15 Jul 2020:Vol. 6, no. 29, eaba1941DOI: 10.1126/sciadv.aba1941
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